多数单基因遗传性心血管疾病患病率不高，但并非全部如此，如肥厚型心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy，HCM）的患病率约为1/500。加之我国人口基数大，而此类疾病又呈现家族聚集性，因此单基因遗传性心血管疾病患者总数庞大，且涉及对患者整个家族的影响，不容小觑。

基因诊断不仅有助于患者及其亲属的早期诊断和鉴别诊断，还对预后、危险分层、治疗策略制定、遗传筛查以及选择性生育等有重要的指导作用。本文带大家一起了解常见单基因遗传性心血管疾病的类型及常见心肌病的基因检测要点。

常见的单基因遗传性心血管疾病

常见心肌病的基因检测要点

（一）扩张型心肌病（Dilated cardiomyopathy，DCM）

1. 遗传特性

30%~50%的DCM患者有基因突变和家族遗传背景；80%~90%为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传或X-连锁隐性遗传。目前特发性DCM约有60个致病基因，主要包括细胞骨架蛋白、肌丝蛋白、核外膜蛋白及离子通道蛋白。

2. 指南推荐：2019年《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》

• 伴有典型心脏传导疾病（如一度、二度或三度传导阻滞）和/或具有过早猝死家族史的DCM患者，行LMNA和SCN5A基因检测。
• 特定突变检测推荐用于家族成员及其他相关亲属。
• 基因检测可能有益于家族性DCM患者明确诊断，识别心律失常和综合表型高风险成员，开展家族成员筛查，帮助制订家族性管理方案。
• 指南将DCM相关的14个致病基因纳入临床筛查范畴，如表1所示。

表1 扩张型心肌病相关遗传基因

（二）HCM

1. 遗传特性

HCM是青年猝死的常见原因，心源性猝死可能为临床首发症状。HCM的整体成年人群患病率约为0.2%；50%先证者有家族史，遗传方式为常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁隐性遗传。

目前推测HCM至少存在30个基因1500种突变，以编码肌小节蛋白基因突变最为常见，其中β肌球蛋白重链基因（MYH7）、肌球蛋白结合蛋白（MYBPC3）和肌钙蛋白T（TNNT2）是三种最常见的HCM易感基因，其突变率分别达40%、40%和5%。

MYH7基因突变大多具有相对恶性表型，外显率较高，症状较明显，发病年龄较轻（＜40岁），且预后较差；MYBPC3基因突变则表现为良性病程进展，无严重临床症状，且首次发作年龄大部分在40~50岁；TNNT2基因突变有较高的猝死率。

不同基因突变所致HCM的严重程度及预后明显不同；相同致病基因不同突变位点的HCM患者，其临床表型也存在明显差异；相同致病基因及突变位点的HCM患者，其临床表型仍可有显著差异。

2. 指南推荐

（1）《2020 AHA/ACC肥厚型心肌病诊治指南》

• 建议所有HCM患者进行基因检测和遗传咨询，这是管理HCM的基石之一。
• 基因检测可帮助明确遗传病因并进行家系管理，指南推荐含有8个肌节基因（MYBPC3、MYH7、TNNI3、TNNT2、TPM1、MYL2、MYL3和ACTC1基因）的检测组合作为首选。若不能发现致病变异，可考虑全外显子测序。
• 对于检出临床意义未明的基因突变患者，应对其家庭成员进行基因检测，可帮助重新分类突变等级。对于已经报告的变异，应每2~3年重新进行其致病性评估。

HCM基因检测流程

（2）2019年《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》

• 有30多个基因与HCM相关，10位点是明确致病基因，分别编码粗细肌丝和Z盘结构蛋白。携带≥2个肌小节致病基因突变，增加患者心血管死亡风险。
• 指南将HCM相关的致病基因纳入临床筛查范畴，如表2所示。

表2 肥厚型心肌病相关遗传基因

3. HCM基因筛查的获益和局限性

• 获益：对临床诊断不确定者，可有助于明确诊断；发现家族中HCM高风险成员；为明确HCM潜在发病机制提供思路。
• 局限性：检测结果不确定性；未能检测所有致病突变，并非所有临床诊断HCM的个体均携带已知的变异；检测结果不能直接指导治疗；检测结果不能用于预测发病年龄或临床预后。

4.儿童筛查HCM的建议

重视家族成员中儿童的基因检测、遗传咨询、教育和心理学评估，包括体格检查、超声心动图和心电图等，具体评估策略因年龄变化。＜12岁的家庭成员，当同时存在以下情况时应进行心血管评估：早发左心室肥厚或HCM相关猝死家族史、剧烈运动的竞技运动员；12~18岁的家庭成员，每12~18个月评估一次；18岁以上的家庭成员，每5年评估1次，或者根据症状变化制订相应的评估策略。

（三）致心律失常性右室心肌病（ARVC）

1. 遗传特性

目前报道ARVC存在400个基因1400种突变，以编码桥粒蛋白基因发生突变最为常见，其中桥粒斑蛋白（DSP）、桥粒斑菲素蛋白2（PKP2）、桥粒芯蛋白2（DSG2）、桥粒胶蛋白2（DSC2）和连接桥粒斑珠蛋白（JUP）是常见的易感基因。

2. 指南推荐：2019年《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》

检出致病基因突变是ARVC的主要诊断标准之一，患者发现致病基因突变，结合临床表型，可以帮助确诊和鉴别诊断，先证者未检出致病基因突变，不能完全排除遗传致病。

携带基因突变患者比未携带者预后差；携带≥2个基因突变患者易发生室速/室颤，且左室功能障碍、心力衰竭和心脏移植比例较高。

携带TMEM 43基因p.S358L突变的成年男性和30岁以上女性，植入埋藏型心律转复除颤器（ICD）作为一级预防，可提高生存率。

指南建议将一些ARVC致病基因纳入临床筛查范畴，如表3所示。

表3 致心律失常性右室心肌病相关遗传基因

（四）代谢性心肌病

代谢性心肌病，如糖原代谢疾病、脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病以及线粒体疾病，被认为是最常见的四大类，另外还包括氨基酸代谢疾病、过氧化物代谢疾病等其他类型。

小结

相比其他的遗传疾病，单基因遗传性心血管病的致病基因更加明确，基因诊断可以作为临床诊断的有力辅助，查明致病基因。致病基因不同，预防形式和治疗手段都有很大区别。尽早诊断，尽早治疗可以非常有效地控制疾病进展或并发症，并更好地改善症状，大幅减少发病率和死亡率。

参考文献：

[1] 中华医学会心血管病学分会精准心血管病学学组, 中国医疗保健国际交流促进会精准心血管病分会, 中华心血管病杂志编辑委员会. 单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南[J]. 中华心血管病杂志, 2019,47(3):175-796.

[2] 吴桂鑫, 邹玉宝, 康连鸣, 等. 《2020年AHA/ACC肥厚型心肌病诊断及治疗指南》解读[J]. 中国分子心脏病学杂志, 2020,20(6):3594-3597.