C&EN深度报告：如何看待氯喹/羟氯喹治疗COVID-19的研究进展？

日期:2020-03-30

随着美国FDA近期将氯喹指定为治疗新型冠状病毒疾病（COVID-19）患者的“同情用药”（compassionate use）药物之一，这款曾用于治疗疟疾的“老药”受到大众的广泛关注。近日，美国化学会（American Chemical Society）旗下C&EN上发表了一篇文章，全面介绍了氯喹和羟氯喹作为COVID-19的潜在疗法在全球的研究进展，以及科学界对该药物潜在疗效的广泛讨论。

氯喹（chloroquine）是一款免疫调节剂，用于治疗疟疾和一些免疫性疾病。羟氯喹（hydroxychloroquine）是经化学修饰后的氯喹衍生物，作用机制与氯喹相似，被认为毒性较小，被更广泛地使用。它们均为治疗和预防疟疾的“老药”。
过去十年，氯喹和羟氯喹作为一种潜在的新兴病原体抗病毒药物，反复出现在人们的视野中。2004年和2005年的一些体外研究已经表明，它们能够对原始SARS冠状病毒起到抑制作用。自那时以来，科学家开展了多项研究，使用氯喹或羟氯喹来预防或减少小鼠中病毒的感染，包括OC43冠状病毒、禽流感、埃博拉病毒、寨卡病毒，MERS-CoV（导致中东呼吸综合征的冠状病毒）等。但是，他们在人体研究中的进展却不太成功，而且从未被批准用于治疗病毒感染。

图片来源：参考文献[1]

自COVID-19爆发以来，一些潜在的“老药”被人们寄予厚望，希望用于抵抗新冠病毒。其中氯喹和羟氯喹作为免疫调节剂，也被重点关注和研究。今年2月和3月发表的一些研究已经表明，它们可以抑制实验室中生长的猴细胞中的新冠病毒。
尽管人体试验尚缺乏充分的证据，但在当下全球疫情扩大的形式下，美国出现了氯喹药物需求激增，医院报告药物短缺的情况。文章指出，尽管这些药物在特定情况下有引起严重副作用的风险，但它们价格便宜且被认为是安全的，甚至美国出现了自行服用磷酸氯喹而引发严重后果的个案。
氯喹和羟氯喹用于COVID-19的临床效果到底如何？该文章指出，一项在法国进行的小型临床试验表明，羟氯喹可以帮助患者更快地从病毒感染中康复。但在中国进行的另一项小型研究中，该药物并未给患者带来明显的益处。目前，由世界卫生组织（WHO）赞助的一项临床研究以及其他几项临床试验，有望在更严格的测试中检验这些药物。
而针对当前的药物短缺情况，包括拜耳（Bayer），诺华（Novartis）和梯瓦（Teva）在内的多家医药公司已承诺在未来几个月内捐赠这种药物；迈兰（Mylan）等公司也宣布将提高产量的计划。
小型临床试验：在希望和失望中徘徊
今年2月，中国科学院武汉病毒研究所和国家应急防控药物工程技术研究中心的研究团队表明，低微摩尔剂量的氯喹和瑞德西韦（remdesivir）可以有效抑制非洲绿猴肾细胞（Vero E6 cells）中的新型冠状病毒，非洲绿猴肾细胞在病毒学研究中被经常使用。在一项后续研究中，科学家发现羟氯喹在抑制新冠病毒方面也有效果，尽管效力稍差。另一个研究小组发现，在猴细胞中，羟氯喹比氯喹更有效。
基于这些研究，中国科学家很快采取了行动。据悉，在中国临床试验注册中心列表中已经有20多项使用这些药物治疗COVID-19的临床试验，随着该病毒在中国逐渐消退，其中一部分试验计划已被取消。但在英国，法国，挪威，西班牙，泰国和美国等国家和地区，氯喹和羟基氯喹用于治疗COVID-19的研究已经计划或即将开始。
3月20日，来自法国IHU Méditerranée感染中心的Didier Raoult团队发表了一项小型研究报告指出，羟氯喹和阿奇霉素对于治疗COVID-2019病人有显著疗效。该研究入组36名COVID-19患者，其中14名接受羟氯喹单药治疗；6名接受羟氯喹+阿奇霉素联合治疗；16名为对照组。研究结果显示，使用羟氯喹+阿奇霉素联合治疗的6名患者在六天内全部（100%）病毒性治愈；接受羟氯喹单药治疗的患者病毒性治愈率为57.1%，而对照组仅为12.5%。正是这项研究，被引用认为羟氯喹和阿奇霉素“有机会成为医学史上最大的改变游戏规则者之一”。
但科学家们很快提出了一些需要注意的地方。首先，这项研究规模较小且是开放标签试验，这意味着医生知道谁在服用药物。而且，临床医生只取鼻咽拭子检测病毒，这意味着病毒仍可能在肺部或身体其他部位存在。此外，有六名接受羟氯喹治疗的人没有继续留在研究中：1人在三天后离开医院，1人因恶心而停止服药，还有3名患者被转移到重症监护室，其中1人死亡。
而在上海进行的一项针对普通COVID-19患者的小型研究初步结果显示，经7天标准治疗加硫酸羟氯喹治疗后，15名COVID-19患者中有14名没有病毒，而对照组中仅接受标准治疗的15人中，有13名无病毒。研究小组得出结论，无论是否使用羟氯喹，普通COVID-19患者的预后都良好。
“这些潜在矛盾的结果，反映了非盲性、小样本临床研究，使用有限数据开发的方案的局限性，”非营利性研发公司SRI International的研究人员Peter Madrid博士提醒道：“为什么要使用随机、双盲，和具有统计学依据的临床试验对药物进行临床测试，这是有原因的。小型的、可能存在偏见的研究结果很容易引发大众的兴奋，然后被愚弄。”
也有科学家对这两项临床试验持乐观态度。罗马圣心天主教大学（Catholic University of the Sacred Heart in Rome）传染病科学家Roberto Cauda说：“两项研究之间存在的显著差异，可以解释不同的结果。” 他指出，在中国开展的这项研究为患者每天服用400 mg羟氯喹，为期5天；而在法国开展的这项研究为患者每天服用600 mg羟氯喹，为期10天。他还补充表示，在法国的研究中添加阿奇霉素可能预防了其他呼吸道感染，并且这两种药物可能产生了协同作用。
意大利国立卫生研究院（Italian National Institute of Health）的病毒学家Andrea Savarino同意剂量上的差异很重要。他说：“尽管两项研究都有其自身的局限性和非常有限的统计能力，但目前，我们没有理由不信任任何一项报告的初步结果。”
在美国，该药物的多项研究正在计划或进行中。据文章报道，美国纽约州已获得1万剂量的Zithromax（辉瑞公司的阿奇霉素），7万剂量的羟氯喹和75万剂量的氯喹。这些药物的临床试验于近期开始。目前，WHO正在赞助一项名为SOLIDARITY的大型国际临床试验，以研究六种可以迅速用于治疗COVID-19患者的药物，其中包括氯喹和羟氯喹。
文章指出，目前这些潜在治疗药物的需求猛增，供不应求。一家与医院合作的公司Vizient于3月24日表示，之前一周氯喹和羟氯喹的订货量分别增加了6800％和2200％，但这些订单大部分无法执行。一些医药公司希望帮助解决这些问题。Rising Pharmaceuticals表示将在3月和4月捐赠100万片硫酸羟氯喹片剂。拜耳公司宣布将向美国捐赠300万片氯喹磷酸酯药物Resochin。Teva公司表示将在一个月内向美国医院捐赠超过一千万片硫酸羟氯喹片剂。诺华公司更是承诺在5月底前捐赠多达1.3亿片羟氯喹硫酸盐片剂，其中包括其现有的5000万片片剂。
与此同时，还有一些公司正在增加这些化合物的生产。如Amneal Pharmaceuticals预计到4月中旬将生产2000万片硫酸羟氯喹片剂。迈兰公司表示，将在其西弗吉尼亚州的工厂重新开始生产羟氯喹硫酸片，预计将生产超过5000万片。
文章称，药物短缺还使一些患有红斑狼疮和类风湿关节炎等免疫疾病的患者感到担忧，他们有时会依赖羟氯喹。然而该药不见得是治疗COVID-19的优先治疗方法。拥有羟氯喹产品的赛诺菲（Sanofi）公司警告表示，只有当患者对其他副作用较轻的药物反应不好时才服用。根据赛诺菲产品Plaquenil的处方警示，该药物通常会引起头痛，腹痛，视力模糊，腹泻，头痛，恶心，呕吐和食欲不振等，它还可能在某些人中引起低血糖症和严重的心脏病，包括心肌病，心律不齐和死亡。
“必须避免用药过量，”Charité-Berlin医学院的Thomas Dörner医生说。他研究了羟氯喹在免疫性疾病患者中的作用。他指出，为了保护那些依赖羟氯喹的免疫和风湿性疾病患者，“应严格避免不加控制地使用这些药物（治疗COVID-19患者）。”
在广泛使用氯喹治疗冠状病毒感染的过程中，年龄和并发症“可能确实是一个限制因素”，传染病科学家Roberto Cauda表示。由于来自COVID-19患者的药物临床研究数据很少，因此“在所有治疗配方中使用氯喹，必须保持最大的谨慎”，直到WHO的试验和其他数据提供“更可靠的结果”。
待解：氯喹治疗病毒感染的科学机理是什么？
尽管存在多种可能性，但目前尚不清楚为什么氯喹和羟氯喹能治疗病毒感染。Dörner表示，这种药物可能“防止免疫系统过度激活，因此可以更有效地清除病毒。”
另有科学家指出，对原始SARS病毒的研究表明，氯喹会改变糖基化，这是一种用独特糖链修饰蛋白质的过程。该病毒用于与细胞结合并侵入细胞的刺突蛋白会被糖基化，因此干扰这一过程可能会阻止新产生的病毒感染其他细胞。
还有一种较流行的解释是，这些分子是弱碱，这意味着它们可以提高通常呈酸性的内体（endosome）的pH值。在SRI International研究了氯喹和埃博拉病毒的Madrid博士表示，氯喹在内体中积累，可以防止囊泡破裂并有效地“捕获”病毒。

图片来源：药明康德版权图片

还有一些来自学术团队的其他有关氯喹相关性的证据，他们在搜索可以重新用于抵抗病毒的现有药物时，突然发现了氯喹，但这些研究只是提供了氯喹起作用的可能机制。例如，加利福尼亚大学旧金山分校的一大批研究人员研究了冠状病毒蛋白与人蛋白之间的数百种可能的相互作用，并寻找已知的靶向这些人蛋白的药物。其中发现，冠状病毒蛋白Nsp6与Sigma 1受体相互作用，而后者是氯喹的靶标。但研究小组指出，受体结合了许多非极性阳离子药物，并且没有证明Sigma 1与该药物的功效有关。
一家开发癌症疗法的公司Moleculin Biotech表示，该公司将测试一些已知的靶向糖酵解和糖基化的实验化合物，来检验它们是否能抑制冠状病毒。另一家开发干眼病药物的公司Aldeyra Therapeutics表示，他们将筛选其活性醛类抑制剂库，其中包括与氯喹结构相似的分子，作为COVID-19的潜在疗法来开发。
“显然，这些药物具有广谱的体外活性，但这尚未转化为任何类型的被批准的抗病毒治疗用途，” 来自SRI International公司的Madrid博士表示：“我不会把它们排除在外，尤其是考虑到目前还没有任何有效的治疗方法，但我们需要认真谨慎的试验并收集数据。”

资料来源;[1] Coronavirus puts spotlight on chloroquine, but many questions remain. by Ryan Cross MARCH 26, 2020 | APPEARED IN VOLUME 98, ISSUE 12 from https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-development/Coronavirus-puts-spotlight-chloroquine-questions/98/i12?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+cen_latestnews+%28Chemical+%26+Engineering+News%3A+Latest+News%29&from=singlemessage&isappinstalled=0[2]2020 Int. J. Antimicrob. Agents, DOI: j.ijantimicag.2020.105949[3]陈军，刘丹萍，刘莉，刘萍，徐庆年，夏露，凌云，黄丹，宋树丽，张丹丹，钱志平，李涛，沈银忠，卢洪洲．硫酸羟氯喹治疗普通型 2019 冠状病毒病（COVID-19）患者初步研究．浙江大学学报(医学版).
注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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