早期结直肠癌和癌前病变实验诊断技术中国专家共识

日期:2021-11-09

《早期结直肠癌和癌前病变实验诊断技术中国专家共识》（下简称《共识》）由南方医科大学南方医院检验科蔡贞教授正式发布，简明扼要的概括了发起专家共识的背景、形成过程、推荐技术及贡献的专家。
摘要
近年来我国结直肠癌发病率逐年上升，且出现年轻化趋势。结直肠癌是为数不多的采用适当筛查方法可以发现癌前病变或早期肿瘤，从而通过适宜临床干预降低发病率和病死率的恶性疾病。肠镜为公认的筛查金标准，但我国人口众多，医疗资源分布不均，无法成为大规模筛查手段。本文主要介绍了常用及近年来新的无创实验诊断技术，介绍了各项技术在结直肠癌早诊和癌前病变筛查方面的优缺点，旨在为个人、医疗机构以及政府相关部门选择检查方法和制定筛查策略提供参考。
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肠镜检查无疑是结直肠癌早筛、早诊的金标准，通过肠镜可以观察到肠壁黏膜的结构改变，并可直接镜下钳取组织进行病理确诊。但该方法具有侵入性，患者依从性差；而且肠镜检查需要患者提前进行肠道准备，若受检者肠道准备不充分或病变部位处于肠镜视野死角处，容易造成漏检。另外，还有肠道穿孔、感染等风险，筛查过程中镇静剂的副作用等也不适用于一些有心肺疾患及老年患者。来自2012—2015年城市癌症早诊早治项目CRC筛查数据显示，在全国16个省份的182 927名风险评估为CRC高风险的筛查对象中，也仅有25 593名接受了结肠镜筛查，参与率仅为14.0% 。
更重要的是，我国现有的结直肠镜硬件设施及专科医生资源短缺，无法满足近2亿人的大规模筛查需求。因此，在我国结直肠镜和病理检查更适合作为一种确诊工具。
今天，小编根据《早期结直肠癌和癌前病变实验诊断技术中国专家共识》来盘一盘适合结直肠癌筛查的新技术。

粪便隐血检测

粪便中出现潜血是结直肠癌的征兆之一，在消化道恶性肿瘤患者中，早期约20%患者可出现潜血试验阳性，晚期患者的潜血阳性率可达到90%以上。临床常用的粪便隐血试验按照方法主要有化学法和免疫法。
01、化学法粪便隐血试验
化学法粪便隐血试验通过检测粪便中的亚铁血红素来确定消化系统有无出血。根据试剂底物色原的不同，化学法粪便隐血试验分为还原酚酞法、联苯胺法、邻甲苯胺法、无色孔雀绿法、愈创木酯法、匹拉米洞法等。其中愈创木酯法（gFOBT）为比较常用的检测方法，被很多肠癌筛查指南所推荐。据综述文献报道，gFOBT对结直肠癌的检测敏感度和特异度可分别达到12.9%~79.4%和86.7%~97.7% 。
化学法检测会受日常饮食中许多因素的影响（如红肉、维生素C等），容易出现假阴性和假阳性结果。患者检测前3 d内需禁食动物血、内脏及含叶绿素食物、及维生素C、铁剂、中药等药品，且一般需要进行连续3次独立的检测以获得更准确的结果，这也导致了受检者依从性较低。此外，取样后要求及时送检检测（2 h内），如标本久置后可能会因pH变化或消化酶作用等影响检测结果。
02、免疫法粪便隐血试验（FIT）
FIT利用单克隆或多克隆抗体针对粪便中人血红蛋白抗原等血液成分检测肠道的出血情况，该技术可检测出粪便中较低浓度的球蛋白，不受饮食、药物和粪便中其他成分的干扰。
目前免疫法大便隐血检测主要有两类：一是定性FIT，多采用免疫层析技术为基础的胶体金试纸法；另ー种是定量FIT，使用以免疫乳胶凝集反应和免疫比浊法检测为基础的自动定量检测仪进行检测。定性FIT的优势在于无需特殊仪器，甚至可作为便携式设备使用；定量FIT可提供每单位粪便中血红蛋白的浓度来量化消化道出血的程度，能够区别正常生理消化道出血和肿瘤相关出血以及出血的严重程度，所以理论上定量FIT检测可以协助医生作出更准确的判断。
03、粪便转铁蛋白试验（Tf）
健康状态下，消化道几乎不存在转铁蛋白；但当消化道有出血时，粪便中出现大量的转铁蛋白。临床上常和FIT联合实验，作为诊断消化道出血的诊断指标。研究表明，粪便隐血试验和 Tf 联合检测大肠癌、癌前病变和大肠息肉阳性率分别为100%、2.5% 和90% 。但需注意的是转铁蛋白为负向急性时相反应蛋白，在急性时相反应中往往降低。因此在炎症、创伤、感染等各种以炎性反应为主的疾病中，转铁蛋白含量下降可能会导致转铁蛋白试验检测出现假阴性。
共识1：
粪便隐血试验可通过识别癌性病变降低结直肠癌病死率，但在减少结直肠癌发病率方面作用有限。如粪便隐血试验持续阳性，应该高度怀疑结肠肿瘤可能，并进一步行肠镜检查，以明确病变性质。
粪便隐血试验成本低廉，适合大规模人群结直肠肠癌筛查，尤其对于医疗资源不均衡、人口众多的中国，该方法仍然是结直肠癌大规模筛查最好的选择。

粪便核酸检测

01、粪便DNA检测
粪便DNA检测主要测定肠道脱落细胞中某些特定DNA位点突变和表观遗传生物标志物的异常改变，具有无创、便捷、精准等优点，目前国内外均已有成熟产品上市。2016年美国预防服务工作组更新的结直肠癌筛查指南中，首次将其纳入新版结直肠癌筛查中，之后被国际各大结直肠癌筛查指南均引入其作为筛查指标，推荐1~3年筛查1次。
对于结直肠癌，研究者发现有些基因在肠道腺瘤阶段就发生甲基化水平的改变，SDC2基因就是其中之一。SDC2基因编码跨膜（Ⅰ型）硫酸肝素蛋白聚糖，参与细胞增殖、血管形成和细胞迁移等，在结肠间充质细胞中表达。研究人员发现结直肠肿瘤标本SDC2基因调控区甲基化水平显著高于配对的相邻非肿瘤组织，阳性率可达92.9%~100%，且在肿瘤发生的早期阶段甚至腺瘤阶段就可检测出。国内一项多中心临床试验显示，人肠癌SDC2基因甲基化检测在特异度为98%的情况下，对于Ⅰ~Ⅳ期结直肠癌的检测敏感度为83.8%，对临床可根治的Ⅰ~Ⅱ期结直肠癌检测敏感度为87%，对大于1公分的腺瘤检出敏感度达到42.1%，与肠镜检查总符合率为93.63%。此外，该临床试验还进行了多病例类型标本的特异度评价和干扰物质试验，对临床试验中覆盖的各种主要病例类型的多种标本（包括胃癌、食管癌、神经内分泌癌、前列腺癌、肝癌、肺癌和类风湿性关节炎标本等）进行检测，结果显示SDC2基因甲基化对肠道癌前和肿瘤病变特异度良好；并且检测不受药物食物等干扰。目前国内已有人类肠癌SDC2基因甲基化检测试剂通过中国国家药品监督管理局三类体外诊断试剂注册认证，用于结直肠癌的检测，在《中国早期结直肠癌筛查流程专家共识（2019，上海）》中也特别指出该检测的临床价值。
02、粪便微小RNA检测
miRNA在细胞增殖、分化、凋亡等过程中起到重要的调控作用，与人类癌症发生发展也密切相关，多种癌症类型肿瘤的生长和转移均发现miRNA的参与。研究发现，多种疾病包括结直肠癌都具有独特的miRNA谱。
共识2：
粪便基因检测无侵入性，敏感度、特异度高，结果不受肿瘤所在位置的影响，对近端肠癌和远端肠癌都能够有效检出，并且腺瘤的检出率远高于粪便隐血试验，是具有前景的结直肠癌癌前病变筛查方法。

基于血液的实验室筛查技术

01、肿瘤标志物
临床常用关于CRC的肿瘤标志物包括糖类抗原家族（CAs），主要有 CA19-9、CA50、CA72-4 、癌胚抗原（CEA）等。
由于结直肠癌的高度异质性，单个肿瘤标志物通常敏感度和（或）特异度不足，不太可能成为独立的诊断指标。
共识3：
大量循证医学证据肯定了肿瘤标志物用于诊断和监测预后的临床价值，但因为有限的特异度和敏感度，不建议将肿瘤标志物作为筛选工具。
02、血液Septin9基因甲基化检测
Septin9基因属于抑癌基因，编码GTP-结合蛋白，与染色体分离、DNA修复、迁移、凋亡等细胞功能有关。与FIT联合应用，可提高敏感度至94%，但特异度降低至68%。
需要注意的是各研究数据均显示Septin9对Ⅰ期结直肠癌敏感度不高，均低于50%，诊断腺瘤敏感度只有9%~15%，说明该基因对于大肠癌早期及癌前病变的诊断价值有限。Spetin9检测的优势在于其使用血液标本，患者接受度高。
共识4：
血液Septin9检测具有无创，取样方便，患者接受度高等优势，但其对早期CRC和晚期腺瘤的诊断灵敏性较低，单独使用在筛查癌前病变时价值有限。

结直肠癌筛查方法

美国、日本以及我国的结直肠癌筛查通常建议对于普通风险人群起始于50岁。但根据2017年统计数据表明，我国结直肠癌发病年龄平均为48.3岁，且近年呈现出发病年龄前移的趋势。
统计数据表明，无论男女结直肠癌发病率都在40岁后陡然升高。
在2018年发表的《中国结直肠癌肿瘤早诊筛查策略专家共识》中，我国学者也建议将40~74岁的一般人群作为结直肠肿瘤的早诊筛查人群，并且可以通过基于高风险因素的调查问卷分层出高风险人群，对于有明确遗传史、或其他高风险症状人群可适当降低筛查起始年龄。在筛查阶段发现腺瘤息肉等结直肠癌癌前病变并进行干预，将可阻止75%以上CRC的发生。
引用本文: 中华医学会检验医学分会分子诊断学组. 早期结直肠癌和癌前病变实验诊断技术中国专家共识 [J] . 中华检验医学杂志, 2021, 44(5) : 372-380. DOI: 10.3760/cma.j.cn114452-20201114-00836.

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